Neuroblastom: Kompletní informace o vzácném nádoru dětského věku

Nádorová onemocnění představují závažný a komplexní problém, který postihuje značný počet lidí po celém světě. Glioblastom multiforme patří mezi nejagresivnější maligní nádory, přičemž medián přežití pacientů činí pouhých 15 měsíců. Jedná se o vysoce závažný nádor mozku, tvořící přibližně polovinu všech maligních nádorů centrální nervové soustavy (CNS). Neuroblastom, typický pro pediatrickou populaci, je nejčastější malignitou v kojeneckém věku. Jedná se o embryonální nádor autonomního nervového systému, který často postihuje dřeň nadledvin. Bohužel standardní léčba, jako jsou chirurgická resekce, chemoterapie a radioterapie, nejsou pro tato onemocnění dostatečně efektivní, což zanechává nepříznivou prognózu. Mezi překážky zabraňující účinné léčbě patří nejen heterogenita nádorů a jejich schopnost infiltrovat se do okolní tkání, ale také rezistence vůči chemoterapii, hematoencefalická bariéra a dalších faktory. Tato diplomová práce se zaměřuje na zkoumání nově vyvinutého systému staplových mikrovláken kyseliny hyaluronové (HA) jako potenciálního transportního prostředku pro lokální léčbu maligních nádorů nervové soustavy.

Co je neuroblastom?

Neuroblastom je zhoubný nádor, který vzniká z nezralých nervových buněk. Obvykle se objevuje v nadledvinách, ale může vzniknout také v břišní dutině, v hrudní dutině nebo v nervové tkáni poblíž páteře. Neuroblastom se nejčastěji vyskytuje u dětí mladších 5 let. Předpokládá se, že vzniká již před narozením; proto se řadí mezi tzv. embryonální nádory. Průběh onemocnění a šance na vyléčení mohou být u různých pacientů velmi odlišné. Některé nádory se chovají velmi agresivně a rychle se šíří do dalších částí těla. V jiných případech mohou nádory samy vymizet [1]. Rozhodující jsou určité biologické charakteristiky nádorových buněk a věk pacienta.

Neuroblastom je typický embryonální nádor raného dětského věku, vycházející z buněk nervové tkáně. Jedná se o nádor solidní s extrakraniální lokalizací. Vzniká maligním zvratem nezralých buněk sympatiku, které pocházejí z neurální lišty. Je typický svým variabilním chováním - spontánní regrese (více než 10 % nádorů), vyzrávání v benigní ganglioneurom (méně časté), ale i výskyt vysoce maligních forem s rozsevem metastáz.

Primární nádor může být lokalizován v dutině břišní (celkem 65 % − nadledvina 40 % a retroperitoneum 25 %), v mediastinu (15 %), v krční oblasti (5 %) a v pánevních sympatických gangliích (5 %). Přibližně v 1 % případů se nepodaří lokalizaci primárního nádoru určit. Neuroblastom metastazuje lymfatickou i krevní cestou, metastázy zakládá v lymfatických uzlinách, kostní dřeni, kortikální kosti, dura mater, orbitě, játrech a kůži.

Neuroblastom (NBL) je typický embryonální nádor vycházející nejčastěji z nadledvin nebo z paravertebrálních sympatických ganglií podél celé páteře (nejčastěji v břiše, pak v hrudníku, malé pánvi a na krku). Metastazuje do lymfatických uzlin, kostní dřeně, kostí, jater a kůže, vzácně do plic a CNS. Kromě metastazování je schopen prorůstat meziobratlovými kanálky do páteřního kanálu a působit útlak míchy.

Neuroblastom je jeden z mála nádorů, který je schopen spontánní regrese. Lokalizované formy mají velmi dobrou prognózu a vyžaduji minimální léčbu, na druhé straně existují velmi agresivní formy, které se velmi obtížně léčí s významně menší nadějí na vyléčení. Pro tuto pestrou biologickou variabilitu je neuroblastom označován jako záhadný nádor.

Neuroblastom tvoří kolem 8 % všech nádorů dětského věku, představuje nejčastější extrakraniální nádor a je vůbec nejčastějším nádorem kojeneckého a batolecího věku. Medián věku při stanovení diagnózy je 18 měsíců. Prevalence je 1 neuroblastom na 7000 živě narozených dětí, tzn.

Autonomní nervový systém: základní informace

Autonomní nervový systém (ANS) řídí všechny tělesné procesy, které nelze ovlivnit vůlí. Patří sem všechny základní životní funkce, jako je srdeční činnost, dýchání, trávení nebo také vylučování potu a metabolismus. Tyto procesy si lidské tělo neustále „samo“ sleduje a reguluje.

Autonomní nervový systém se dělí na tři části: sympatický oddíl, parasympatický oddíl a enterický nervový systém. Sympatický a parasympatický oddíl fungují vzájemně protichůdně (obr. 1): sympatický oddíl například zvyšuje srdeční frekvenci (typicky v období stresu), zatímco parasympatický oddíl ji snižuje (v období klidu). Nervové dráhy autonomního nervového systému procházejí téměř všemi tkáněmi těla.

Příčiny a vznik neuroblastomu

Neuroblastom je nádor, který vzniká z nezralých buněk sympatického oddílu. Nádor může vzniknout ještě před narozením a může být důsledkem chromozomálních abnormalit nebo genových mutací. Přesná příčina těchto změn v genetické informaci však není známa.

Většina tzv. sympatických ganglií (autonomních ganglií sympatického oddílu) se nachází v míše na úrovni hrudní a bederní páteře (pravá část obr. 1). Nervové dráhy se odtud táhnou podél páteře od mozku až ke kostrči a dále k jednotlivým orgánům.

Neuroblastom se může objevit prakticky kdekoli podél autonomního nervového systému. Většinou se však tyto nádory vyskytují v oblasti nadledvin (zejména v dřeni nadledvin) nebo podél páteře v oblasti břicha, pánve, hrudníku nebo krku.

Příznaky neuroblastomu

Někteří pacienti s neuroblastomem nemají žádné příznaky onemocnění: u těch bývá nádor objeven spíše náhodou. Potíže se zpravidla objevují až poté, co nádor výrazně pokročí ve svém růstu, vytvoří metastázy nebo poškodí okolní struktury.

Podle toho, ve které oblasti těla se nádor nachází, se mohou vyskytnout například následující příznaky:

• otok v oblasti břicha nebo krku;
• hmatatelné nádory nebo metastázy;
• obstruktivní uropatie, tj. ucpání močových cest (tlakem nádoru na močovod);
• zácpa (tlakem nádoru na střeva);
• dušnost (tlakem nádoru na plíce nebo dýchací cesty);
• příznaky ochrnutí (v důsledku prorůstání nádorů do páteřního kanálu);
• Hornerův syndrom (na jednom oku je vidět pokles očního víčka, zúžená zornice, oko je více vkleslé do očnice; tento syndrom může poukazovat na nádor v oblasti krku);
• ve spíše ojedinělých případech může hormonální aktivita nádoru způsobit vysoký krevní tlak, nadměrné pocení nebo přetrvávající průjem.

Navíc může nádor nebo jeho metastázy způsobovat některé nespecifické celkové příznaky. Mezi ně patří mimo jiné:

• únava,
• apatičnost,
• slabost,
• bledost,
• přetrvávající mírná horečka,
• pocení,
• otoky lymfatických uzlin v oblasti břicha nebo krku,
• nadýmání („nafouklé břicho“),
• zácpa nebo průjem,
• koliky (křečovité bolesti břicha),
• nechutenství,
• nevolnost,
• zvracení,
• úbytek tělesné hmotnosti,
• bolest kostí,
• otoky a podlitiny kolem očí (tzv. brýlový hematom),
• hmatatelné uzlíky a otoky na kůži (zejména u kojenců).

Může být hmatný při vyšetření břicha nebo i viditelný jako zvětšení břicha způsobené samotným nádorem nebo metastaticky infiltrovanými játry. Krční neuroblastomy jsou viditelné jako asymetrická a palpačně tuhá rezistence. Kůže bývá metastaticky postižena u novorozenců a malých kojenců jako tmavě modré uzlíky (podobné borůvkám) nebo tuhé podkožní uzlíky. Metastázy v kostech jsou častější u batolat, u kojenců se vyskytují vzácně (predilekčně dlouhé kosti, ploché kosti lebky, kosti orbity), často se projevují jako tzv. postinfekční koxitidy - děti odmítají chodit nebo sedět. Na hlavě a dlouhých kostech jsou viditelné nebo palpovatelné tuhé rezistence. Metastázy do orbity se projevují protruzí či deviací očních bulbů a nápadnými otoky a hematomy víček („mývalí oči“). Prorůstání do páteřního kanálu se projeví nejdříve neurologickou symptomatologií - omezená pohyblivost dolních končetin, paréza až plegie, retence moči nebo poruchami vyprazdňování stolice.

Diagnostika neuroblastomu

Pokud se v anamnéze nebo při fyzikálním vyšetření objeví náznaky zhoubného nádoru nervového systému, pediatr odešle dítě na podrobnější vyšetření. Pokud se podezření potvrdí, pacient je odeslán na specializované pracoviště v Praze [2] nebo v Brně [3], kde jsou provedena další potřebná vyšetření, jako například:

• vyšetření moči: většina neuroblastomů produkuje látky (tzv. katecholaminy), které jsou vylučovány močí a lze je stanovit;
• vyšetření krve (mj. stanovení nádorových markerů);
• ultrazvukové vyšetření krku, břicha a pánve (k posouzení polohy nádoru nebo případných metastáz);
• rentgenové vyšetření (ke zjištění, zda jsou či nejsou přítomny metastázy v kostech);
• výpočetní tomografie a/nebo magnetická rezonance (k přesnému zobrazení rozsahu nádoru nebo stanovení stadia onemocnění);
• scintigrafie skeletu;
• MIBG scintigrafie [4]: nejprve je do krevního řečiště injekčně podána radioaktivně značená látka metajodbenzylguanidin (MIBG). Tato látka se hromadí specificky v buňkách neuroblastomu, které si pak lékař může pomocí speciální kamery zobrazit. MIBG scintigrafie slouží především k detekci a posouzení metastáz.

Biopsie: Aby bylo možné vyšetřit nádorové buňky a definitivně potvrdit diagnózu, provádí se biopsie - odběr vzorku tkáně, který je následně prozkoumám pod mikroskopem v rámci tzv. histologického vyšetření. Někdy se provádí i biopsie kostní dřeně - pro ověření, zda jsou či nejsou přítomny kostní metastázy.

Kromě toho se na odebraných vzorcích tkáně provádějí speciální laboratorní vyšetření (např. imunofenotypizace a molekulárně genetická vyšetření), aby bylo možné přesně klasifikovat nádorové buňky a jejich biologické vlastnosti. To je důležité pro odhad průběhu onemocnění a přizpůsobení léčby. Je například známo, že určité změny v DNA (mutace) a některé další genetické poruchy jsou spojeny s horší prognózou. Příkladem je takzvaný gen MYCN: neuroblastomy, v jejichž buňkách je gen MYCN přítomen ve vysokém počtu (to je označováno odborným výrazem amplifikace genu), vykazují agresivnější růst než neuroblastomy bez této genetické změny.

V rámci výzkumných projektů a klinických studií je průběžně zkoumán význam dalších molekulárně biologických změn. S horší prognózou jsou spojeny i strukturní změny chromozomů, například tzv. delece 1p na chromozomu 1.

Odběr vzorků tkáně se většinou provádí v rámci operace. Po stanovení diagnózy se provádí buď pouze biopsie (v závislosti na rozsahu nádoru), nebo kompletní odstranění nádoru, pokud je to možné (tedy v případě, že ještě nejsou přítomny metastázy). Pokud již metastázy přítomny jsou, operace s biopsií představuje zároveň první krok léčby.

Podstatné je určit lokalizaci primárního nádoru, případně metastáz, stanovit, zda je neuroblastom vhodný k iniciální chirurgické léčbě nebo chemoterapii - magnetická rezonance, případně CT vyšetření, aspirace kostní dřeně, neurologické vyšetření při podezření na intraspinální šíření). K detekci diseminace se používá pro neuroblastom specifická metoda - scintigrafie metaiodobenzylguanidinem (MIBG) značeným 123I, což je analog norepinefrinu a vychytává se ve všech ložiscích neuroblastomu.

V krevním obrazu bývají změny až u pokročilých stadií, většinou anémie. Nádorové elementy v periferní krvi nenacházíme, ani při infiltraci kostní dřeně. Z biochemických parametrů může být vysoká LDH, ferritin, až 90 % neuroblastomů produkuje nadměrné množství katecholaminů, jejichž deriváty (kys. vanylmandlová, homovanylmandlová) jsou vylučovány močí. Nádorovou tkáň vyšetřujeme k rozlišení histopatologického typu (příznivý a nepříznivý typ), přítomnosti n-myc onkogenu, ploidie a průkazu event. strukturálních nebo numerických chromozomálních změn.

Klasifikace a stádia onemocnění

Neuroblastom se klasifikuje do klinických stádií dle mezinárodně platného doporučení (International Neuroblastoma Staging System − INSS) do 4 stupňů: I., II.A, II.B, III., IV., IV.S. Dále se používá nová mezinárodní klasifikace (International Neuroblastoma Risk Groups − INRG), která je založena na věku pacienta (≤18 a >18 měsíců), stadiu onemocnění (lokalizované vs. metastatické), genetických změnách (stav protoonkogenu MYCN) a na přítomnosti rizikových faktorů chirurgických a zobrazovacích metod.

Léčba neuroblastomu

Nejvhodnější způsob léčby pro konkrétního pacienta závisí na mnoha faktorech, například:

• věk pacienta (u kojenců a batolat do 18 měsíců má onemocnění často příznivější průběh než u starších dětí);
• poloha nádoru v těle pacienta;
• stadium onemocnění (to lze s jistotou určit až po operaci s biopsií, viz výše);
• molekulárně biologické vlastnosti nádorových buněk (např. zda je v nich ve vysokém počtu přítomen gen MYCN, viz výše).

Na základě těchto kritérií lze pacienta zařadit do některé z rizikových skupin (ty jsou popsány dále) a naplánovat pro něj konkrétní léčebná opatření. Ta mohou být různá - od pouhého sledování (pokud se očekává spontánní regrese, tedy samovolné vymizení onemocnění) až po komplexní léčebné přístupy, které mohou zahrnovat chemoterapii, vysokodávkovou chemoterapii (někdy v kombinaci s látkami používanými v nukleární medicíně), transplantaci hematopoetických kmenových buněk, operaci, radioterapii, imunoterapii či podávání vitaminu A.

Nízce riziková skupina

U pacientů s příznivou prognózou (např. malé nádory, bez metastáz v jiných orgánech, bez nepříznivých genetických mutací, ve věku do dvou let) mnohdy jako jediná nezbytná léčba postačuje operace, zejména pokud lze nádor zcela odstranit.

Pokud není možné nádor zcela odstranit (např. kvůli jeho umístění), lze v případě celkově nízkého rizika a nízkého věku pacienta za určitých okolností upustit od další léčby. Je však nutné pravidelně kontrolovat (např. pomocí ultrazvuku, magnetické rezonance, vyšetření krve), co se děje se zbytkem nádoru: může se buď samovolně zmenšovat, nebo naopak růst. Pokud nádor roste nebo se začne vyvolávat různé potíže a příznaky, obvykle se zahájí chemoterapie s cílem dosáhnout jeho zmenšení.

U novorozenců a kojenců lze po provedení biopsie buď zcela upustit od operace, nebo s ní lze za určitých okolností počkat až do věku dvou let, pokud nádor nezpůsobuje žádné potíže.

Kromě toho existuje u kojenců zvláštní forma neuroblastomu, která sice brzy vytváří metastázy, ale i bez léčebných opatření může spontánně ustoupit [5]. I kojenci s touto formou neuroblastomu však musí být sledováni ve specializovaném centru pro případ, že by přece jen došlo k progresi (postupu) onemocnění. Pouze tak lze v případě nutnosti včas rozhodnout o podání chemoterapie. Při příznivém průběhu onemocnění - a pokud nádorové buňky nemají nepříznivé biologické charakteristiky - však lze chemoterapii u daného pacienta vynechat.

Středně riziková skupina

V pokročilejším stadiu onemocnění (např. pokud jsou přítomny metastázy v lymfatických uzlinách) nebo při nepříznivých prognostických charakteristikách (např. vyšší věk než kojenecký, strukturní změny chromozomu 1) bývá po operaci nasazována chemoterapie. Podle rizikovosti nádoru se podávají dva až šest cyklů chemoterapie, přičemž obvykle se používá kombinace několika různých cytostatik (podle toho, na jaké léky je nádor citlivý).

Pouze v případě nepříznivých histologických charakteristik se navíc provádí radioterapie. Jejím účelem je zničit zbývající nádorové buňky, které přežily chemoterapii. V ideálním případě se nádor působením chemoterapie nebo radioterapie zmenší natolik, že při další operaci jej lze zcela odstranit.

Vysoce riziková skupina

Do vysoce rizikové skupiny spadají:

• pacienti s pokročilým onemocněním (tj. pokud jsou přítomny metastázy v jiných orgánech) ve věku od 18 měsíců výše,
• pacienti s prokázanou amplifikací genu MYCN, bez ohledu na věk.

Riziko recidivy (návratu) onemocnění po ukončení léčby je v této skupině vysoké. Aby se toto riziko co nejvíce snížilo, je nutné kombinovat několik různých léčebných postupů, které jsou stručně popsány níže.

Po potvrzení diagnózy (prostřednictvím biopsie) je nejprve nasazena intenzivní chemoterapie, která trvá několik týdnů. Pokud onemocnění dobře reaguje na tuto léčbu, lékaři zváží možnost operace, při níž je v ideálním případě odstraněn primární nádor.

Kromě toho je nutné získat hematopoetické kmenové buňky z pacientovy vlastní krve pro následně plánovanou vysokodávkovou chemoterapii. Při ní jsou pacientovi podávány vysoké dávky cytostatik proto, aby byly zničeny pokud možno všechny zbývající nádorové buňky. Tím však zároveň dojde k poškození celého krvetvorného systému v kostní dřeni. Po vysokodávkové terapii se proto provádí tzv. autologní transplantace hematopoetických kmenových buněk, při níž jsou do pacientova těla navráceny dříve odebrané HSC; tím tělo znovu získá schopnost normální krvetvorby. Vysokodávková chemoterapie, po níž následuje autologní transplantace hematopoetických kmenových buněk, je dnes zavedenou metodou s malými riziky, a mezinárodní studie prokázaly, že výrazně zvyšuje šance na vyléčení.

Vysokodávková terapie může být také kombinována s takzvanou MIBG terapií [6]: při této formě léčby se podává radioaktivně značený metajodbenzylguanidin (MIBG), který se hromadí zejména v buňkách neuroblastomu. Tuto vlastnost lze využít jednak pro diagnostické účely, aby byly nádorové buňky pro lékaře viditelné (tzv. MIBG scintigrafie), ale ve vyšších dávkách lze MIBG použít i k ničení nádorových buněk.

Po těchto intenzivních fázích léčby následuje v každém případě radioterapie v oblasti původního nádoru. To je nezbytné, protože kvůli specifickému lokálnímu růstu neuroblastomů obvykle není možné odstranit všechny nádorové buňky pouze operací.

Následně bývá nasazena imunoterapie s protilátkou, která je specificky zaměřena proti buňkám neuroblastomu a může zlikvidovat případné zbývající nádorové buňky (tzv. minimální reziduální onemocnění). I v tomto případě mezinárodní studie prokázaly, že tímto způsobem lze výrazně zlepšit přežití v této vysoce rizikové skupině. Tato imunoterapie se kombinuje i s vysokými dávkami vitaminu A: ten přispívá k dozrání případně ještě skrytých nádorových buněk, čímž tyto buňky ztrácejí svůj agresivní charakter.

V klinických studiích se navíc průběžně testují a zdokonalují další nové léčebné přístupy. To však neznamená, že se jedná o experimentální léčbu: v klinické studii se pacient může dostat k nejnovějším léčebným postupům a lékům. Všichni účastníci klinické studie jsou velmi intenzivně a pečlivě sledováni a monitorováni. Mnozí pacienti s neuroblastomem proto mohou mít z účasti v klinické studii významný prospěch.

Poznámka: Podrobné informace o tom, zda se pacient může zapojit do nějaké klinické studie (a pokud ano, jak bude účast probíhat), podá individuálně rodičům daného pacienta jeho ošetřující lékař.

Léčba neuroblastomů s propagací do páteřního kanálu - při rychlém zhoršování neurologických projevů je snaha zastavit růst a zmenšit tlak na nervové struktury urgentní chemoterapií. Léčba neuroblastomů nejvyššího rizika začíná intenzivní indukční chemoterapií, následuje operace primárního ložiska neuroblastomu, pak megachemoterapie s autologní reinfúzí hemopoetických buněk, radioterapie na oblast primárního nádoru a biologická léčba indukující diferenciaci reziduálních nádorových buněk.

Následná péče

I po ukončení léčby je potřeba dostavovat se na kontrolní vyšetření v intervalech, které stanoví ošetřující lékař. Jen tak lze kontrolovat úspěšnost léčby, včas zjistit a léčit případnou recidivu onemocnění. Následná péče u neuroblastomu spočívá v kombinaci pravidelných fyzikálních vyšetření, vyšetření moči a krve s určením nádorových markerů a různých zobrazovacích vyšetření (např. ultrazvuk, magnetická rezonance, MIBG scintigrafie). Jaká vyšetření a v jakých časových intervalech jsou důležitá, závisí vždy na rizikovém profilu pacienta.

V průběhu onkologické léčby sleduje pacienta v domácím prostředí. Řeší sociální problematiku pacienta a jeho rodiny. Očkování dětí po ukončení léčby probíhá v očkovacích centrech.

Kam se obrátit

Pokud u svého dítěte pozorujete některé z výše popsaných příznaků, obraťte se na praktického lékaře pro děti a dorost, u kterého je vaše dítě registrováno. Ten vás v případě potřeby odešle na specializované pracoviště.

• Česká onkologická společnost ČLS JEP: neuroblastom (odkaz vede na web linkos.cz)
• Klinika dětské hematologie a onkologie Fakultní nemocnice v Motole (odkaz vede na web fnmotol.cz)
• Klinika dětské onkologie Fakultní nemocnice Brno (odkaz vede na web fnbrno.cz)

tags: #neuroblastom #diplomova #prace